第2章 药源性疾病的监测与预防
第二节 药源性疾病的预防
**对人类而言是一把“双刃剑”。我们的祖先很早就说过“是药三分毒”,用以提示中药的毒性。1789年,William Withering在发现洋地黄时曾写道:“小剂量的毒物是*好的**,而再好的药过量就是毒物”,此言从剂量角度论述了**与毒物的相互关系,事实上,药源性疾病与**作用之间的关系,既有正常剂量下的**不良反应,也有误用、滥用下的毒副反应。针对当代药源性疾病发生率高,受害人广,对社会和经济的损失巨大的特点,我们必须切实做好药源性疾病的预防和监测。2002年,我国ADR报告达到1.7万份,是过去10年总和的5倍,2002年,美国因ADR而致死者约10.6万人,损失1360亿美元,**不良反应监测和报告制度的实施,加快了药品淘汰的步伐,20世纪因ADR淘汰出市场的**就有100多个。面对当前药源���疾病的新情况、新特点,我们必须采取新的措施,那就是加强合理用药,加强上市后药品的再监测和再评估。
一、合理用药
(一)合理用药的意义
1985年,在内罗毕国际合理用药专家会议提出合理用药的要求是“合理用药要求考虑患者临床需求而给予恰当的药品,考虑足够的疗程而给予个体化的剂量,并且对患者及其社会具有*低的成本”,其具体要求就是“诊断明确,对症开药,供药适时,价格低廉,配药准确,以及剂量、用药间隔和时间均正确无误,药品必须有效,质量合格,**无害”。合理是与经验主义相对而言,合理是指符合当代的、系统的、综合的知识水平,经验是指个人实践的心得体会。合理与经验是矛盾统一体,没有经验的积累就无合理可言。**合理用药也是难以达到的,一般所指的合理用药只是相对的,当今比较公认的合理用药应包含**、有效、经济与适当这4个基本要素。合理用药调查是根据病情需要、**条件、患者接受能力诸多因素评价其用药是否**、有效、经济、适当的要求,体现着当代系统的医药知识水准,它涉及医药护技与行政管理以及社会环境的配合,且往往首先是卫生政策和管理上的问题。
(二)不合理用药的危害
临床上滥用、误用和多药不合理联用是引起药源性疾病的主要原因。产生不合理用药的因素较复杂,有经济利益驱动因素,有受诊断水平的限制,有药品知识的缺乏等,*终的危害是增加了患者的经济负担,浪费了医药卫生资源,导致了药源性疾病的高发生率。在一些西方**,ADR导致人院的患者占总人院人数的比例≥10%,如挪威(11.5%),法国(13.0%),英国(16%)。2004年3月30日在曼谷举行的世界卫生组织的报告宣称全球有一半的**在被不合理地使用,从而使患者产生抗药性甚至死亡。世界卫生组织指出,大多数人认为全球存在缺乏药品的问题,但实际上,不合理使用药品也对人们的健康构成巨大威胁。世界卫生组织统计资料显示,各国住院患者**不良反应发生率为10%~20%,在全世界人口中有1/3死于用药不当。不合理用药包括对较轻病情过量用药、对严重病情用药不足、错用药、过量注射、不经医师而自行用药、病未痊愈而中止用药等。上述现象在发展中**和工业化**都较普遍地存在,不合理用药不但危害人体健康,还使个人及**在健康领域遭受经济损失。
(三)合理用药的措施
广大临床科医师如能做到合理用药,则大多数药源性疾病是可以预防的。如何做到合理用药,要考虑下列几点。
(1)选药要有明确指征,选药不仅要针对适应证,还要排除禁忌证,不仅要考虑**的经济性,更要考虑患者的病理生理状况,可用可不用的**坚决不用,凡属心理疗法和物理疗法能够治好的病,决不依赖**,凡一线药能够解决的,决不用二线药。不要滥用营养药、免疫兴奋药、维生素、糖皮质激素、解热镇痛药等**。
(2)给药剂量合适,要充分考虑患者年龄如老年人和婴幼儿,患者的肝肾功能,患者代谢酶的多态性等。
(3)给药疗程适当,疗程尽量要短。
(4)给药途径合理。我国目前存在输液滥用问题,能口服给药的坚决不要静脉给药。近年来,全球针剂滥用严重,每年近160亿次注射,发展中**70%的注射是重复使用针筒和针头,而在广大发展中**初级卫生保健中可能高达90%的注射是不必要的,每年全球有230~470万乙肝/N肝感染和多达16万的HIV感染与注射相关。为此,**注射全球网络(Safe Injection Global Network,SIGN)提出了**注射三原则:尽量不要打针,如要打针必须遵从消毒无菌操作,注射用具要统一供应、回收和销毁。
(5)谨慎联合用药。用药品种尽量要少,能用一种****的疾病,尽量不要联用多种**。合并用药的原则是为了获得**的协同和不良反应的拮抗,实践证实**的协同见于抗生素、抗**药、抗结核药、抗高血压药等,只在少数情况下才对不良反应拮抗。
(6)加强计算机辅助监测技术在临床用药中的应用。由于**品种繁多、规格繁多、剂型繁多,医务工作者在开方过程中很难有机会去仔细阅读药品说明书,详细了解药品的性质,因而就需要计算机辅助技术来帮助医务人员了解**。合理用药监测系统,如PASS,就应运而生,PASS是根据临床合理用药专业工作的基本特点和要求,运用信息技术对科学、权威和不断涌现的医药学及其相关学科知识进行标准化处理,可实现医嘱审查和医药信息查询,及时发现潜在的不合理用药问题,帮助医师、药师等临床专业人员在用药过程中及时有效地掌握和利用医药知识,预防**不良事件的发生、促进临床合理用药工作的数据库应用系统。
PASS加强了**-**、**-疾病的监测,能够及时发现用药中存在的问题,并及时发出警戒信号,供医师参考。
二、上市**的科学评价
就某一**而言,ADR监测包括新药研究阶段的监测和临床阶段的监测。上市前由于样本量有限(500~3 000),多排除特殊患者如老人、妊娠妇女、儿童,病种单一,且选择更为严格。因此,某些罕见的、迟发的ADR,或发生在特定人群的ADR较难被发现。从全球趋势看,上市后**的监测尤为重要。只有**上市后,在一个较大的范围内或长时间使用后,**的毒性、不良反应等才能得到充分暴露,因此新药上市后的监督是对新药毒性的继续观察,也是对老药质量的监测和再评价。
(一)新药临床试验研究
新药临床试验适用于我国新药审批办法规定的第1、2、3类新药,采用分期试验方法,由健康受试者开始,逐步过渡到少量病例,直至扩大试验范围,深化研究内容。根据我国《药品临床管理规范》(GCP)的定义“任何在人体(患者或健康志愿者)进行药品的系统性研究,以证实或揭示试验用药品的作用,不良反应和(或)试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验用药的**与**性”,包括新药临床评价或老药重新评价以及新的临床用**案研究,临床试验一般分四期进行。
1. 工期临床试验 目的是研究人体对新药的耐受程度,并通过研究提出新药**有效的给**案,研究内容包括:
(1)人体耐受性试验。观察人对该药的耐受程度,也就是找出人体对新药的*大耐受性及其产生的不良反应,是人体**性试验。
(2)人体药动学研究。以健康志愿者为研究对象,监测单次用药后血药浓度的时程变化,按药动学原理计算受试**的药动学模型和动力学参数。
2. Ⅱ期临床试验 以患者为研究对象,初步评价**对目标适应证患者的**作用和**性,并与已上市**进行比较,找出*佳的**方案。临床试验设计要遵循代表性、重复性、随机性和合理性原则(4R),实施多**的随机对照双盲或非盲试验。我国《新药审批办法》要求受试药受试病例不得少于300例,对照病例一般不应少于100例。
3. Ⅲ期临床试验 属于**作用确证阶段,其目的是进一步验证**对目标适应证的**作用和**性,评价利益与风险关系,*终为**卫生行政部门批准新药从试生产转为正式生产提供科学依据。鉴于Ⅱ期临床试验所涉及的病例数较少,老年人、儿童肝肾功能不良、孕产妇等特殊病例未纳入研究,对不良反应的观察受到病例数及疗程的限制,若干发生率较低的重要不良反应,在Ⅲ期临床研究中并未观察到。Ⅲ期临床试验的科学结论对受试药在临床的推广应用具有更大的普遍意义和重要的科学价值。
4. Ⅳ期临床试验 属于新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段,其目的是考察在广泛使用条件下**的**和不良反应,评价在普通人群或特殊人群中用药的利益与风险关系,完善给药剂量等。
(二)新药临床研究的局限性
新药临床试验多采用前瞻性随机对照双盲试验(RCT),这对判断**的**很有说服力,也可以收集到部分不良反应。上市前,临床研究样本量较小,患者受试范围较窄,观察期有限。因此,它无法收集到一些非预期性的、较少见的、远期出现的不良反应,而且上市前临床试验中更强调对个例严重且非预期不良反应的快速报告和评价。原因是RCT受到很多限制,临床**学家和**流行病学家认为要采用观察性研究(observational study)来发现一些非预期性的、远期出现的严重的不良反应,他们通过大量的数据库资料进行分析,这种研究有非前瞻性、相关临床资料不完整等不足,但是它们可以提供许多新的可能出现的**不良反应。
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