五、病理状态下的血管形成
很多疾病的病理生理过程与血管异常相关。血管形成过度时将引起**、银屑病、糖尿病性眼病以及肥胖、哮喘、动脉粥样硬化等常见病,血管重建异常时如。nd。glin或ALK-1突变将引起HHT等遗传性疾病。另外,血管生长不足时将引起心肌缺血、神经退行陸疾病如阿尔茨海默病等。
我们以**为例来阐明血管形成异常的机制。**血管结构散乱无序,直径不均一,部分原因是增生的瘤细胞挤压未成熟血管壁。内皮细胞层不完善,有些部位内皮细胞间的孔隙过大,有些部位内皮细胞堆积,有些内皮细胞不表达标志分子CD31而凋亡,使瘤细胞暴露于管腔,形成所谓的嵌合血管。细胞黏附分子的表达也表现山不均一性,在有些瘤区,TNF-0或VECF上调细胞间黏附分子(ICAM-1)、血管细胞黏附分子(VCAM-1)和E-选择素等,而在另外一些瘤区,TGF-p、bFGF或AngI下调黏附分子的表达。这种不均一性为靶定**血管带来一定困难。在体实验和免疫组化研究表明**的外周细胞形态异常,造成内皮细胞��基质间的联系薄弱,并分泌VECF,促进血管渗漏。一般来说,**血管的组织结构表现异常,因而导致血流动力学异常和血管渗漏。此外,不同**间、**与其转移瘤间、**的不同部位间血管结构、血流、通透性等均存在差异。*初人们认为VEGF过度表达是造成这些差异的主要原因,随着对血管形成分子机制的深入研究,目前认为促血管形成和抑血管形成分子之间的动态平衡被破坏而导致了这些异常。VECF家族可增加血管通透性,而AngI和Tspl的作用正相反。各种细胞因子在**血管形成和功能中的相对作用是目前研究的热点。
六、血管形成机制在缺血性疾病中的**作用
通过刺激血管生长来**心肌缺血和周围血管病是很有前途的基因**途径。基因治**果受多个因素影响,包括基因转染人靶组织的效率、新的遗传信息进入细胞的能力、转基因在靶细胞的表达水平和时间等。目前临床用于**缺血性疾病的基因主要是VECP或FCF家族成员。一些患者用VECF**下肢缺血时会产生暂时的肢体水肿,可能是由于VECF的血管渗漏作用。临床前期研究表明,通过可控的释放装置如生物性降解微球或腺病毒载体将VECF或FGF转入局部小脉或毛细血管,在一段时期内获得稳定、成熟的新生血管,但*终会转化为不成熟的**样血管。这些研究清楚地表明,成熟的血管结构需要多种血管形成促进因子和**因子在时间顺序和空间关系上的**调节。AngI、AngⅡ与VEGF协同作用影响血管的成熟和稳定,有报道将AngI和VEGF基因共转导可形成大血管。用于基因**的其他细胞因子还有PDGFB、IGF-1和ICF-2等。PDCFB可促进外周细胞聚集于新生血管,从而促进微血管增生。ICF在慢性缺血性的骨骼肌中上调,可促进肌细胞再生。
基因**的另一个策略是利用那些可诱导血管形成因子的基因如各种信号转导蛋白和转录因子。低氧时HIF-1a被激活,并上调VECF、VEGFR-2、ICF-2和红细胞生成素。内源性HIF一10在有氧条件下迅速降解,可通过两种方式表达稳定的HIF-1a:编码HIF-1a-VPl6融合蛋白的裸DNA质粒以及转基因表达缺乏氧降解结构域的HIF-1a变形式。HIF-1a可诱导血管形成,并增加缺血后肢和心肌的血流灌注,增加小鼠皮肤新生血管的稳定性。
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