《神经系统建模与控制工程》以作者相关研究工作为基础，结合神经计算与神经控制领域的*新发展编写。内容深入浅出，在介绍**神经系统场效应和神经系统建模的基础上，从神经计算角度剖析了电磁刺激对神经系统输出响应的作用机制；从闭环控制角度，深入探讨了基于神经参数估计的神经系统电刺激控制器设计，并将其应用于癫痫样放电和帕金森病状态的闭环控制。
《神经系统建模与控制工程》共分6章。第1章为绪论，介绍**神经系统的场效应、电刺激术和闭环电生理的应用，以及基于参数估计的神经控制方法；第2章从不同层次描述神经系统的建模方法；第3章主要从神经放电起始动力学角度剖析电磁刺激调节神经元输出响应的生物物理机制；第4章详述如何基于卡尔曼滤波器估计神经模型参数，并设计闭环控制器；第5章研究癫痫样放电特性，并采用UKF估计实现对癫痫样放电的**；第6章探讨帕金森病状态下的放电节律，研究深部脑刺激的作用效应和能量优化问题，并设计帕金森病状态的闭环控制器。 神经系统建模与控制工程_魏熙乐，王江，于海涛_科学出版社_

第1章绪论
大脑是由1011个神经元构成的实现**脑功能的生物信息处理“机器”。神经元是神经电信息处理、整合和计算的基本单元，它们之间通过耦合进行电信息的传递，实现脑区之间神经集群的一致振荡电活动，即神经同步（唐孝威等，2006）。神经系统疾病如癫痫（epilepsy）、帕金森病（Parkinson’s Disease， PD）等与异常的神经同步密切相关（Bianchi et al.， 2012）。
场效应在**神经系统中起重要的调节作用，电刺激技术如深部脑刺激和经颅电刺激，作为神经电活动调控的重要方式，在脑认知研究和**神经系统疾病领域广泛应用（宋涛等，2008）。
神经控制即通过人为施加的控制方式干预神经系统的电活动，成为脑功能调控的重要手段。神经控制工程涉及神经科学、数学、控制科学与工程、计算机科学与技术等诸多学科。探索电磁刺激调控神经系统的潜在机理和先进的闭环控制策略成为神经控制工程的热点（Schiff， 2012）。
1.1神经疾病与网络同步
脑的**功能是通过脑区之间神经元的协调工作来完成的，同步是神经元协调工作中*普遍的一种方式。神经同步可以是生理性的，也可以是病理性的（Uhlhaas et al.， 2006）。一方面，神经同步是脑功能如记忆、认知、运动机能等的重要基础；另一方面，神经同步的异常可导致脑功能异常。
1.1.1癫痫样放电与海马网络同步
医学上癫痫的临床特征十分复杂，目前已经识别出来的典型症状超过40种类型（Berg et al.， 2011）。癫痫症状的多样性源自潜在的细胞机制以及癫痫发作的空间和时间特性。大多数癫痫发作可以分为两个基本的类型：局部性发作和全面性发作。局部性癫痫产生于大脑某个局部性区域，而全面性癫痫从一开始就出现在整个前脑。如果局部性癫痫发作没有引起意识或者认知能力的丧失，医学上称其为简单性局部癫痫；反之称其为复杂性局部癫痫。
癫痫发作通常看上去表现为大脑正常节律活动的歪曲，在脑电（Electroencepha-lograph， EEG）和细胞层次的活动中主要表现为癫痫样放电（epileptiform discharges）。癫痫样放电可以分为发作期放电（ictal epileptiform discharges）和发作间歇放电（Interi-ctal Epileptiform Discharges， IEDs）（Noachtar et al.， 1999）。发作期癫痫样放电在大多数癫痫患者中为偶发事件，记录发作期间的EEG耗时耗力。由于EEG中*简单可识别的癫痫样放电形式是IEDs，所以癫痫的主要诊断方式是探测IEDs。IEDs被定义为EEG背景中显著不同的、独特的波或复合波，其在形态上表现为类似放电的短暂事件（<250ms），如图1.1所示，主要分为以下几类（Noachtar et al.， 1999）：棘波（spikes wave or spikes）、尖波（sharp waves）、棘慢复合波（spike-wave complexes，也称为spike-and-slow-wave complexes）和多棘慢复合波（polyspike-wave complexes，也称为multiple-spike-and-slow- wave complexes）。
图1.1IEDs
大脑的每个区域都有可能产生癫痫发作，尽管癫痫的临床表现和导致癫痫症状的病理复杂多变，科学界普遍认为癫痫发作机理与神经元放电的细胞机制以及网络同步特性密切相关（Delgado-Escueta et al.， 1999; Jefferys et al.， 1994， 1995， 1998; McNamara， 1994）。兴奋性和**性的失衡是产生癫痫样同步活动的重要原因，它受到细胞膜的固有特性和突触连接特性的调制，如神经元固有的簇放电模式、离子浓度对网络活动的调节作用、兴奋性和**性连接对网络兴奋性的调控作用、神经元之间的假突触交互影响、突触的可塑性影响等。
哺乳动物的海马区中稠密连接的神经元网络能够产生大量的同步化活动（Freund et al.， 1996），包括与癫痫相关的同步活动，而癫痫样同步通常表现为正常脑节律向病态节律的转迁。海马区是易于产生癫痫样活动和癫痫发作的区域，研究者通常选择海马作为靶点探索癫痫发作过程中产生的大规模同步簇放电活动的潜在机制（Scaravilli， 1998）。
1）癫痫样放电的细胞机制——锥体神经元固有的簇放电
IEDs容易被从正常EEG背景中识别出来，作为单个事件，与患者的认知能力或者行为变化无关。IEDs在细胞内活动层面表现为细胞膜的去极化，也称为阵发性去极化偏移（Paroxysmal Depolarization Shift， PDS）（Jeffefys， 1990）。PDS持续的时间为几十微秒，锥体神经元产生簇放电活动。IEDs普遍被认为是锥体神经元集群在超极化之后由于网络中兴奋性因素引起的同步簇放电活动（Jefferys， 1994， 1995）。
锥体神经元产生簇放电的倾向不仅依赖于神经元之间的突触连接，还依赖于神经元自身特性（Traub et al.， 1994a）。与CA1锥体神经元相比，CA3锥体神经元更容易产生簇放电。CA3锥体神经元在短暂去极化过程中被激活产生簇放电，每簇内包含2～5个动作电位，簇内放电频率为200～350Hz。簇放电的产生可以归结为树突慢放电的激活（Traub et al.， 1994a， 1994b）：树突中Na+和Ca2+电流的激活产生慢的动作电位，为胞体和轴突放电起始区域提供了长时间的去极化，诱发簇内的重复性放电。这类簇放电的产生并非是从树突到胞体的单向过程，胞体中产生的动作电位反向传播至树突，从而引发树突的簇放电活动。若树突Ca2+放电的激活引起较强的或长时间的去极化，如在癫痫发作过程中，CA1锥体神经元也可能产生高频簇放电，而非同步或较弱的去极化活动仅能引起CA1产生单峰放电序列。
锥体神经元产生簇放电可以起到放大输入的作用。这些兴奋的神经元可能会激活高频的短时兴奋性突触后电势（Excitatory Postsynaptic Potential， EPSP）。这些EPSP在时间上进行叠加后能够增强突触传递的可靠性（Thomson et al.， 1997; Traub et al.， 1994b）。生理和解剖上的证据表明神经元的簇放电可以通过局部的轴突侧枝纤维兴奋其他神经元，并引起整个网络产生强大的兴奋效应（Markram， 1997）。一些离体实验表明，阻断CA3区的**性连接可以诱发单个CA3锥体神经元产生簇放电，在合适的条件下，会导致整个集群产生同步的簇放电（Miles et al.， 1983）。
2）癫痫样放电的细胞机制——锥体神经元持续的后放电活动
与IEDs不同，发作期癫痫样放电通常表现为簇放电之后的持续同步后放电活动，临床表现为完全强直性（full tonic）或者强直-阵挛性（tonic-clonic）发作癫痫（Matsumoto et al.， 1964）。从单个的IEDs到发作期癫痫样放电的转迁不仅与IEDs之后的后超极化（after-hyperpolarization）程度减弱有关，还与长时间后去极化（after-depolarization）过程中逐渐增多的重复性簇放电活动相关（Ayala et al.， 1970; Matsumoto et al.， 1964）。图1.2描述了强直-阵挛性发作癫痫样放电（McCormick et al.， 2001），其中图1.2(a)为强直-阵挛性发作癫痫EEG，图1.2(b)为单神经元放电仿真。完全强直性的癫痫活动与持续的细胞膜电位去极化和重复性后放电（频率约从数赫兹到数十赫兹）有关；而阵挛性癫痫活动表现为强直性放电之后一段时间内出现的不规则周期性簇放电，而在簇之间很少有突触活动或动作电位产生，且在阵挛性放电结束后，神经元表现为相对超极化的细胞膜电位，称为阵发后**阶段。
海马切片通常用于制作持续后放电和癫痫发作的模型。许多用于产生短时簇放电的实验方法能够诱发重复性癫痫样簇放电（Gullo et al.， 2014; Cataldi et al.， 2011; Kunitake et al.， 2004; Clark et al.， 1999; Borck et al.， 1999; Jefferys et al.， 1998; Le Beau et al.， 1998; Lopantsev et al.， 1998; Jefferys， 1994， 1995），如阻断GABAA受体、重复性局部电刺激突触通路、提升细胞外K+浓度((K+)o)、阻断K+通道等。Traub等（1993）对CA3锥体神经元网络进行仿真，计算结果表明耦合振子网络中NMDA受体的激活可能引起树突的长时间去极化，导致树突产生10～20Hz的Na+/Ca2+放电，进而诱发胞体产生后去极化的周期簇放电活动。
图1.2强直-阵挛性发作癫痫样放电
3）癫痫样放电的网络机制——兴奋/**失衡
海马体包含兴奋性的锥体神经元和多种类型的**性中间神经元，锥体神经元之间存在稠密的递归兴奋性连接，并且接受中间神经元的**性投射（Freund et al.， 1996）。海马体的正常连接和功能特性赋予它们产生局部或大尺度正常同步振荡的能力，然而，如果网络中固有的兴奋性失去合理的调制，锥体神经元之间的递归兴奋性连接则可能导致网络超兴奋性（hyperexcitability），产生癫痫样同步放电（Kumar et al.， 2006）。从某种程度上说，兴奋/**失衡是癫痫样放电产生的原因之一。大多数的癫痫活动与大尺度神经元网络的兴奋/**失衡密切相关。生理实验中许多方法可以诱发海马网络出现兴奋/**失衡，例如，利用GABA受体拮抗剂降低GABAergic的**性，增加神经元的兴奋性（David， 2001）；提升细胞外K+浓度(K+)o削弱K+通道的**性（Jefferys， 1995）；利用4-氨基吪啶（4-aminopyridine）减少某些类型的K+电流，增强突触的传递效力（Traub et al.， 1995）；通过重复性电刺激增强突触效力（Graham， 1983）；从细胞外介质中移除Mg2+增强NMDA受体调制的兴奋性并减弱GABA受体调制的**性，从而增强兴奋性突触效力（Mody， 1998）。
从网络交互角度看，癫痫样同步簇放电通过以下方式产生：单个神经元的短时兴奋性逃逸（超兴奋性）通过网络得到迅速传播，使得网络产生超兴奋的同步行为（持续80～200ms）；接着，这些兴奋性活动被随后充分激活的**性（**性突触和神经元细胞膜上固有的**性K+通道）所终止。
4）低钙癫痫样放电——非突触机制
较长一段时间内，癫痫样放电普遍被认为是锥体神经元由于递归的兴奋性突触连接引起的同步簇放电活动。然而，1985年Pumain等利用离子选择电极发现了在癫痫发作过程中，细胞外钙离子浓度(Ca2+)o能够降低到使化学突触传递机制失效的水平（Pumain et al.， 1985），这一发现证实化学突触机制不是癫痫样放电产生的必要条件。到目前为止，许多有关癫痫的实验表明癫痫发作过程通常伴随着(Ca2+)o的显著降低（Shuai et al.， 2003; Heinemann et al.， 1986）。一些动物活体实验研究表明将低钙溶液灌注至猫和其他动物脑中会引发癫痫样放电（Kaczmarek et al.， 1975）。事实上，除了化学突触，生物体内神经元之间普遍存在独立于化学突触的耦合方式，这些区别于化学突触的通信方式，统称为非突触耦合（Dudek et al.， 1998）。离子交互作用（如细胞外K+扩展耦合）和电场效应即假突触传递（electric field effect，也称为ephaptic transmit-ssion）成为低钙环境下神经元产生癫痫样同步放电的重要因素（Jeffer

目录
前言
第1章绪论1
1.1神经疾病与网络同步1
1.1.1癫痫样放电与海马网络同步1
1.1.2帕金森病状态与基底核网络同步5
1.2**神经系统场效应8
1.2.1场效应与神经电活动的交互8
1.2.2阈上场效应10
1.2.3阈下场效应11
1.3电刺激术12
1.3.1深部脑刺激12
1.3.2经颅电刺激14
1.4闭环电生理16
1.4.1电压钳位技术17
1.4.2动态钳位技术18
1.4.3闭环电刺激术18
1.5基于参数估计的神经控制19
1.5.1基于混沌同步的参数估计20
1.5.2基于统计估计理论的参数估计21
1.6章节概况23
第2章神经系统建模24
2.1电缆理论24
2.1.1电缆方程25
2.1.2线性电缆方程29
2.2多间室神经元模型31
2.2.1多间室一般数学描述32
2.2.2HH类跨膜离子电流35
2.2.3丘脑皮层中继神经元模型37
2.3两间室神经元模型42
2.3.1两间室模型的一般描述42
2.3.2Pinsky-Rinzel模型46
2.3.3两间室*小ML场效应模型49
2.4单间室神经元模型51
2.4.1HH模型51
2.4.2ML模型52
2.5基底核网络模型55
2.5.1基底核回路结构55
2.5.2Rubin-Terman模型57
2.6集总参数神经Mass模型62
2.6.1单个神经集群Mass模型63
2.6.2多个耦合神经集群Mass模型64
2.7小结66
第3章神经系统场效应机制分析67
3.1细胞外电场作用下神经元的阈下响应特性67
3.1.1两间室PR场效应模型67
3.1.2细胞外电场E与电势差V之间的关系69
3.1.3胞体的阈下响应特性分析70
3.1.4胞体与树突阈下响应特性差异74
3.2外电场作用下神经元放电起始动力学77
3.2.1两间室ML场效应模型的放电特性77
3.2.2面积比率p对细胞外场效应的影响78
3.2.3耦合电导gc对细胞外场效应的影响81
3.2.4细胞外电场效应的生物物理机制85
3.2.5阈下电场调制放电率和放电时刻86
3.3小结88
第4章单神经元参数估计与闭环控制89
4.1基于混沌同步的参数估计方法89
4.1.1估计理论89
4.1.2仿真结果91
4.1.3讨论95
4.2基于无香卡尔曼滤波器的参数估计95
4.2.1经典卡尔曼滤波器95
4.2.2扩展卡尔曼滤波器96
4.2.3无香卡尔曼滤波器97
4.2.4UKF参数估计99
4.2.5混沌同步与UKF联合估计101
4.3基于Wash-out滤波器的神经元兴奋性控制106
4.3.1放电起始动力学分析107
4.3.2基于Wash-out滤波器的神经元分岔控制111
4.3.3兴奋性控制仿真结果与机制分析114
4.4基于Wash-out滤波器的神经元起始放电控制119
4.4.1HH神经元模型的起始放电控制119
4.4.2ML神经元模型的分岔控制122
4.5基于UKF-状态反馈控制的髓鞘缺失症神经元闭环控制126
4.5.1髓鞘缺失症神经元放电特性126
4.5.2UKF-状态反馈跟踪控制器设计128
4.5.3仿真结果分析131
4.5.4不同控制算法的效果比较135
4.6单神经元放电的迭代学习控制136
4.6.1迭代学习控制算法137
4.6.2放电波形控制仿真结果138
4.6.3放电峰峰间歇的控制142
4.7小结145
第5章癫痫样放电的闭环控制147
5.1癫痫样放电的动力学分析147
5.1.1单神经元PR模型动力学147
5.1.2神经集群Mass模型动力学153
5.2神经元癫痫样放电的闭环控制156
5.2.1基于关键参数估计的闭环迭代学习控制157
5.2.2癫痫样放电的闭环混合控制162
5.2.3耦合神经元的闭环迭代学习控制165
5.3癫痫状态多模式闭环控制方案设计168
5.3.1脑电信号C0复杂度分析169
5.3.2BP神经网络与癫痫模式分类170
5.3.3闭环迭代学习控制策略171
5.4小结175
第6章帕金森病状态的闭环控制177
6.1基底核网络的放电模式177
6.1.1正常状态下基底核网络的放电节律177
6.1.2帕金森病状态下基底核网络的放电节律179
6.2开环DBS的波形优化180
6.2.1基于粒子群算法的刺激波形优化181
6.2.2基于PWM的刺激波形优化185
6.3TC中继神经元的帕金森病状态闭环控制192
6.3.1TC中继单室神经元的滑模控制192
6.3.2TC中继单室神经元的慢变量反馈PI控制201
6.3.3TC中继单室神经元的PI迭代学习控制204
6.3.4TC中继多间室神经元的闭环控制207
6.4小结213
缩写表215
参考文献217
彩图

《神经系统建模与控制工程》可供神经控制工程、神经动力学、神经计算、电磁生物效应等领域的科研人员、教师、研究生以及高年级本科生学习和参考。