《医学遗传学》共 17 章，分别介绍了医学遗传学的发展简史、主要分支、常用分析方法和学习与研究的常用网络资源。对医学遗传学专业基础知识，从人类基因组、染色体和基因，到线粒体遗传、表观遗传、群体遗传、**遗传、免疫遗传、遗传咨询和遗传筛查、基因编辑技术分别作了介绍，新增了遗传筛查、医学遗传学研究及高通量基因测序分析常用运算方法等临床和科研常用技能的介绍。

**章 绪 论
**节 遗传与健康
一、遗传是生命的基本特征
遗传是生命*重要的基本特征。它表现为生物体把自身的物种属性准确地传递给下一代。低等生物经过无性繁殖方式，高等生物经过有性生殖方式繁衍后代，使种群得以在地球上生存和扩张。人类独特的身体结构特征，是高等灵长类动物适应自然界而长期进化的结果，人类不同族群长期生存在不同自然环境中而进化出不同的肤色、体毛分布和骨骼特征，是人类决定肤色和体毛的有关基因变异所发育的表型适应当地的自然条件的选择结果。*近的研究表明，生活于高海拔地区的某些族群在氧代谢相关基因上已经进化出适应低氧含量大气的多态性。
二、健康和疾病的基本概念
健康是指生理和精神心理的完好状态。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）早在1948 年成立之初的《WHO 宪章》中就指出“健康不仅是没有病和不虚弱，而且是身体、心理、社会功能三方面的完满状态”。1990 年WHO 更新了健康的定义是：在躯体健康、心理健康、社会适应良好和道德健康4 个方面皆健全。道德健康的内容是指不以损坏他人利益来满足自己的需要，能按照社会认可的行为道德来约束自��，以及按照健康的十条标准（WHO）支配自己的思维和行动，具有辨别真伪、善恶、荣辱的是非观念和能力。
WHO 给出了健康的十条标准。
（1）充沛的精力，能从容不迫地担负日常生活和繁重工作而不感到过分紧张和疲劳。
（2）处世乐观，态度积极，乐于承担责任，事无大小，不挑剔。
（3）善于休息，睡眠好。
（4）应变能力强，能适应外界环境中的各种变化。
（5）能够抵御一般感冒和传染病。
（6）体重适当，身体匀称，站立时头、肩位置协调。
（7）眼睛明亮，反应敏捷，眼睑不发炎。
（8）牙齿清洁，无龋齿，不疼痛，牙龈颜色正常，无出血现象。
（9）头发有光泽，无头屑。
（10）肌肉丰满，皮肤有弹性。
如果达不到上述十条标准，人体就处于疾病状态和不适。疾病是人体在一定条件下，受病因作用后，其结构与功能发生异常状况，并产生症状或不良后果。
三、健康与疾病的遗传基础
（一）遗传是健康的重要基础
健康是在遗传物质的调节控制下，机体与周围环境保持平衡的状态。遗传物质和（或）周围环境的改变都能破坏这种平衡，造成疾病状态。研究表明严重危害人类健康的常见病均与遗传因素相关，因此研究遗传与疾病和健康的关系成为医学遗传学的一项长远目标。
人类DNA 分子中的碱基序列蕴藏着与生命活动密切相关的各种蛋白质的遗传信息。遗传信息通过DNA 半保留复制，将亲代细胞的遗传物质传递给子代细胞。基因经过转录、翻译来调节控制组织细胞中蛋白质的合成（包括各种酶），以完成生命活动中的各种生化反应。一旦基因的DNA 分子结构发生改变，它的控制功能或者所生成的蛋白质氨基酸顺序也发生改变，*终使机体处于异常性状和疾病状态。例如，半乳糖血症、苯丙酮尿症和唐氏综合征等均是由遗传因素引起的疾病。
传统意义上，医学遗传学的研究**在于找出致病的基因。相对而言，基因对健康作用的研究不多，但其实这是十分重要的部分，就是遗传因素在维护良好健康中发挥重要的作用。努力找到那些在维护健康方面十分重要的遗传变异，特别是抵抗特定外部环境危险因素时产生的变异，通过对健康人群进行流行病学分析，与患病人群进行比较，找到维持健康的等位基因。
1. 健全的智力发育需要有正常的基因
人类的创造力是人类智慧的集中体现，和身体的发育一样，个体的智力形成也需要一个发育的过程，这个过程受各种因素的影响，主要包括遗传因素和环境因素。遗传为智力发育提供了*基本的物质基础——大脑，但轻视环境与教育对智力发育的影响是错误的认识。脑细胞的正常生理活动至少与上百种基因表达相关，遗传物质决定脑细胞的发生与功能表达。
人类智能属于复杂性状，智能发育会受到多种基因多对等位基因的调控，但有时一个关键基因突变，就可导致智力发育迟缓，如苯丙酮尿症、脆性X 综合征和早发性阿尔茨海默病。
2. 健康的体格发育需要有正常的基因
基因是影响身高的重要因素，2007 年英美科学家组成的国际科研小组研究发现造成身高差异的“身高基因”。通过对3.5 万人进行DNA 分析，发现人类基因HMGA2 中rs1042725 位点有一个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）与身高有关。如果该位点中有一个C，则身高可以增加0.4cm；若是两个C，即CC 基因型，则身高会增加0.8cm。
3. 健康生育的物质基础
从受精卵发育成胚胎要历经复杂的演变过程，包括细胞的增殖、分化、凋亡、识别、迁移、功能表达、组织和器官的形成等。胚胎的健康发育具有精细的时间和空间程序性调控。来自同一个受精卵的细胞，虽然基因结构相同，但在胚胎发育过程中，不同胚层和极向的细胞会因其所在的位置而受到相邻细胞的影响进而发生选择性基因表达，使早期的胚胎多能干细胞分化发育成特定的组织分化细胞。这个过程中基因的程序性调控及微环境信号分子起着决定性作用。
受精卵来自于双亲的精卵结合，健康的胎儿发育需要从父母亲那里得到正常的遗传物质才能保证形成一个正常的受精卵，从而发育成一个在体格和智力等方面健康的婴儿。生殖健康是人类发展的重要环节，利用医学遗传学知识来防止严重出生缺陷从而提高出生人口素质是优生学的主要目标。一方面努力减少自发突变和避免暴露环境诱变因素，另一方面预防有严重遗传病和先天性疾病个体的出生才是健康生育的根本。
（二）绝大多数疾病的发生有遗传基础
随着生命科学的发展，人类对疾病的认识也在不断改变。由于抗生素和疫苗的临床应用，曾经严重危害人类生存和健康的大部分传染病与感染性疾病已经得到很好的控制。但同时也发现人对传染病的抵抗能力会随着不同基因型而异。例如，位于人类第3号染色体短臂上的CCR5 基因编码区第185 号氨基酸后面发生32 个碱基缺失时（CCR5-32 突变），造成细胞膜表面产生缩短的、无功能的穿膜蛋白质，HIV 病毒不能进入该类细胞，因此这种突变型个体不会感染HIV。遗传病和先天畸形等发病率日趋增加，成为影响人口质量的主要病种。分子遗传学技术的发展推动了疾病的诊断和**方法的改进，很多疾病，诸如**、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、高血压病、精神分裂症、哮喘、神经与肌肉退行性病变和脑血管疾病等过去不明原因的常见疾病，无一不与遗传因素密切关联。
第二节 医学遗传学发展简史
一、人类对疾病遗传现象的早期认识
人类对遗传病的认识*早可以追溯到公元前4～前5 世纪，古希腊医师希波克拉底Hippocrates，约公元前460～前375 年）时代之前，人们已经观察到性状、畸形和疾病可以在家族中代代相传，双亲的一些生理和智力特征可以传给子代。
大约1500 年前，犹太教法典有一条规定：对“易出血者”家庭的男性后代免除割礼（包皮环切术）的规定，表明人们已经认识到了血友病的遗传规律。1745 年，莫泊丢斯（P. L. M. de Maupertuis，1698～1759 年）研究了多指（趾）及皮肤和毛发缺乏色素者（白化病）的家系，指出这两种疾病有各自不同的遗传方式。19 世纪，欧洲汉诺威**家族几代人被称为“**病”的血友病困扰，维多利亚女王是血友病的源头，她的9 个子女中一个儿子为血友病患者，两个女儿为携带者。一个女儿通过与德国普鲁士王室联姻，将致病基因携带至德国王室，普鲁士家族因此深受血友病之害。又通过后代血友病基因携带者的联姻，把致病基因传到俄国罗曼诺夫王室。
另一个女儿嫁到黑森家族，把血友病基因带进黑森家族的一个分支，并通过其后代把血友病基因带入了西班牙波旁王室。由于维多利亚家族的公主及其后代公主分别嫁入欧洲多个**，因而血友病也随着这种联姻关系波及了欧洲多国王室。因为**均有完整而详细的家谱，血友病在欧洲很多**中流行的记录给后来的医学遗传学家留下了珍贵的研究资料。
二、遗传学基本规律的发现
奥地利神父孟德尔（G. J. Mendel，1822～1884 年）于1866 年发表了具有划时代意义的文献——《植物杂交实验》，提出了分离定律和自由组合定律。通过豌豆杂交试验，孟德尔发现遗传性状是由成对的因子控制的，在产生配子时，成对遗传因子互不干扰，彼此分开，进入到两个配子中，这就是分离定律；不同对的遗传因子在形成配子时自由组合，这是自由组合定律。遗憾的是当时的学术界并未重视孟德尔的论文和所提出的理论，直到1900 年另外三位植物学家，荷兰的德弗里斯（H. De Vries，1848～1935 年）、德国的科伦斯（C. Correns，1864～1933 年）、奥地利的丘歇马克（E. von. S. Tschermak，1872～1962 年）发表各自的研究报告时，才发现30 多年前孟德尔就已经发表了同样的理论，使孟德尔定律成为现代遗传学的基础。
1903 年，萨顿（Sutton）和鲍维里（Boveri）通过对减数分裂的研究分别提出染色体是遗传物质载体的假说（即萨顿-鲍维里假说），这一理论将孟德尔定律与细胞学研究结合起来。1909 年，丹麦遗传学家约翰逊（W. L. Johansen）经过扩充后的《遗传学原理》一书出版，同年将“因子”、“性状”和“特性”等含糊的概念统一用“基因”替代。
1910 年，摩尔根（T.H. Morgan，1866～1945 年）和他的学生开始研究果蝇的遗传方式，他认为染色体是遗传的传递单位，位于一条染色体上的连锁基因可以随着染色体传给子代。但是在生殖细胞形成中，同源染色体之间可以发生部分的交换，使连锁基因发生重组。1926 年，摩尔根在《基因论》一书中，提出了基因连锁和交换定律，标志着细胞遗传学的开始。摩尔根的基因连锁和交换定律、孟德尔的分离定律和自由组合定律被合称为遗传学上的三大定律，构成现代遗传学的基本理论核心。
三、医学遗传学的兴起
1902 年，英国内科医师Archibald Garrod 爵士在伦敦内科和外科学会上报道了4 个家系11 位尿黑酸尿症的患者，而且其中有3 个患者是堂兄妹结婚的后代，但是每个病例的亲代表型均是正常的。尿黑酸尿症中存在一种涉及生化过程的遗传紊乱，此病是由于某一代谢环节出现了先天性缺陷引起，并提出了“先天性代谢缺陷”的概念。为此Garrod 被称为“先天性代谢缺陷病之父”，成为医学遗传学的创始人。
1906 年，本特森（W. Bateson）**提出“遗传学”的概念。1908 年，哈迪（Hardy）和温伯格（Weinberg）提出了遗传平衡定律。1917 年摩尔根提出基因是生物遗传基本单位的概念。1926 年，摩尔根的《基因论》一书出版，标志着经典遗传学理论体系的完成和建立。1949 年，鲍林（L. Pauling）发现镰状细胞贫血症患者的血红蛋白电泳出现慢速迁移率的条带（HbS），说明可遗传的蛋白质变异可以导致疾病，从而提出了分子病的概念。1952 年，徐道觉发明了低渗制片技术；莱文（Levan）和蒋有兴等捕获到了分裂中期细胞后，确定了人类共有46 条染色体。1953 年，沃森（J. D. Watson）和克里克（F.Crick）发现了DNA 双螺旋结构，并于1962 年获得诺贝尔生理学或医学奖，标志着分子生物学和分子遗传学的诞生。1959 年相继发现唐氏综合征（Down syndrome，DS）患者的核型为21 三体型；先天性睾丸发育不全又称克氏综合征（Klinefelter syndrome）患者的核型为47，XXY；先天性卵巢发育不全综合征又称特纳综合征（Turner syndrome）患者的核型为45，X 等染色体病的发生机制，这些发现深

目 录 **章 绪论1 **节 遗传与健康1 第二节 医学遗传学发展简史3 第三节 遗传病及遗传多样性相关疾病7 第四节 医学遗传学发展展望 11 参考文献15 第二章 人类基因与基因组学17 **节 基因的结构与功能17 第二节 基因的复制、表达与调控24 第三节 人类基因组33 第四节 基因组研究方法37 参考文献42 第三章 人类遗传病与出生缺陷44 **节 出生缺陷概论44 第二节 出生缺陷的诊断及预防51 第三节 遗传病分类及研究方法58 第四节 出生缺陷与遗传病**展望64 参考文献68 第四章 人类染色体总论71 **节 人类染色体71 第二节 人类细胞遗传学国际命名体制75 第三节 人类染色体的遗传83 参考文献86 第五章 染色体畸变与染色体病87 **节 染色体数目异常87 第二节 染色体结构畸变90 第三节 常见染色体病92 第四节 性发育疾病97 第五节 染色体微缺失/微重复综合征104 参考文献105 第六章 单基因病107 **节 常染色体显性遗传107 第二节 常染色体隐性遗传 111 第三节 X 连锁显性遗传 115 第四节 X 连锁隐性遗传 118 第五节 Y 连锁遗传120 第六节 影响单基因病分析的因素121 参考文献126 第七章 多基因病127 **节 数量性状的多基因遗传127 第二节 多基因病的遗传130 第三节 多基因病研究策略及常见疾病138 参考文献144 第八章 线粒体病145 **节 线粒体基因组145 第二节 常见线粒体病151 参考文献155 第九章 表观遗传学157 **节 表观遗传修饰157 第二节 表观遗传学与疾病160 参考文献165 第十章 群体遗传167 **节 Hardy-Weinberg 平衡定律167 第二节 遗传平衡定律的应用167 第三节 影响群体基因频率的因素170 第四节 近婚系数170 参考文献172 第十一章 **遗传学173 **节 **发生的遗传学173 第二节 **发生的癌基因和抑癌基因180 第三节 **发生的遗传学理论185 参考文献187 第十二章 免疫遗传学188 **节 红细胞血型遗传188 第二节 白细胞抗原遗传198 第三节 抗体遗传203 第四节 T 细胞受体遗传214 参考文献216 第十三章 遗传咨询218 **节 遗传咨询的原则和方法218 第二节 遗传咨询的临床实践223 第三节 遗传咨询的个案分析233 第四节 遗传咨询专业知识的网络学习资源240 参考文献241 第十四章 遗传筛查242 **节 遗传筛查常用的生化、免疫学检测方法242 第二节 新生儿遗传代谢病筛查249 第三节 产前筛查263 第四节 携带者筛查268 参考文献272 第十五章 基因编辑技术274 **节 基因编辑技术概述274 第二节 基因编辑技术原理275 第三节 基因编辑技术应用研究进展281 参考文献284 第十六章 医学遗传学研究常用统计分析方法286 **节 条件概率与贝叶斯法286 第二节 遗传距离与连锁分析291 第三节 亲子鉴定与个人识别295 第四节 二代测序数据拼装301 第五节 基因组注释309 第六节 重测序数据分析315 参考文献323 第十七章 医学遗传学信息资源324 **节 PubMed 数据库325 第二节 OMIM数据库简介327 第三节 杂志329 第四节 在线图书330 第五节 图谱和影像331 第六节 机构、学会协会332 参考文献332 中英名词对照索引334